大陸の拡大は暗黙のうちにアメリカ先住民族の占領と併合を意味し、時には奴隷制度を拡大することを意味するため、マニフェストの運命には深刻な影響がありました。これは最終的に、インディアンの撤去を通じたいくつかの民族集団との対立と戦争につながった。米国は、先住民族の限られた土地権利のみを認めるヨーロッパの慣行を続けた。ワシントン行政長官のヘンリー・ノックス（Henry Knox）大統領が策定した政策では、アメリカ政府は条約でネイティブ・アメリカンの土地を購入することで西への拡大を図った。連邦政府だけがインドの土地を購入することができ、これは部族の指導者との条約によって行われました。部族が実際に条約を結ぶ意思決定体制を持っていたかどうかは、論争の的になる問題であった。国家政策は、インド人がアメリカ社会に加わり、「文明化」することであった。これは、近隣の種族や白人の入植者や旅行者に対する襲撃や、狩猟から農業や牧畜への移行を意味しなかった。文明プログラムの支持者は、ネイティブの種族を定着させるプロセスが、白人のアメリカ人による耕作のために利用可能な土地を増やし、土地の必要量を大幅に減らすと考えていました。 Thomas Jeffersonは、アメリカのインディアンは白人の知的な平等な存在だったが、彼らは白人のように生きなければならない、または必然的にそれらによって脇に押されなければならないと信じていた。ジェファーソンは、啓蒙主義思想に根ざして、白人と合併して単一の国家を生み出すことは生涯続くとは考えず、ミシシッピ川を越えて移住し、独立した社会を維持すべきだと考え始めた。 1803年のルイジアナ購入。
明白な運命の時代に、この考え方は「インディアン除去」として知られるようになり、その成果が得られました。人道主義的な除去主義者は、アメリカのインディアンは白人から離れるほうが良いと信じていた。歴史家Reginald Horsmanが影響力のある研究Race and Manifest Destinyで論じたように、人種の修辞は明白な運命の時代に増加した。アメリカ人は、アメリカが拡大するにつれ、ネイティブ・アメリカンの生活様式が「消え去る」とますます信じていました。一例として、この考えは、アメリカの最初の偉大な歴史家であるFrancis Parkmanの作品に反映されました.ProntiacのThe Conspiracy of Pontiacは1851年に出版されました。Parkmanは、1760年に英国がカナダを征服した後、英米の力の進歩する波の前に溶けて消えてしまいました。パーカーマンは、18世紀後半のインドの権力の崩壊は迅速で過去の出来事であると強調した。
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